quarta-feira, 16 de dezembro de 2015

A diversidade genética do complexo principal de histocompatibilidade e sua relação com a susceptibilidade para doenças autoimunes e câncer

O ambiente em que vivemos contém uma grande variedade de organismos infecciosos; entre eles, vírus,bactérias, fungos, protozoários e helmintos. Se estes organismos infectarem o hospedeiro e não houver controle sobre sua ação e multiplicação, poderão produzir sintomas clínicos e inclusive levar o indivíduo à morte.

As células e moléculas responsáveis pela nossa defesa contra infecções constituem o sistema imune ou imunológico.
Portanto, a função central do sistema imune é distinguir antígenos estranhos (não-próprios ou aloantígenos) – tais como agentes infecciosos e/ou substâncias deles derivadas – de antígenos próprios (autólogos ou auto-antígenos) dos tecidos corporais, promovendo a defesa contra organismos infecciosos. 

Mesmo substâncias estranhas não infecciosas podem despertar respostas imunes. É o caso da rejeição a enxertos e transplantes realizados entre duas pessoas incompatíveis imunologicamente. O sistema imune do receptor reconhece as proteínas celulares estranhas do doador e provoca rejeição do órgão doado. Uma outra situação semelhante parece envolver as células tumorais neoplásicas. Existem certas substâncias expressas ou produzidas pelas células neoplásicas que podem desencadear uma resposta imunológica contra o tumor. Além disso, em alguns casos, os próprios mecanismos que normalmente protegem contra a infecção e eliminam as substâncias estranhas são capazes de causar lesão tecidual e doença, por induzir resposta imune efetiva contra autoantígenos. 

A defesa contra os microrganismos é mediada pelas reações iniciais da imunidade inata e pelas respostas mais tardias da imunidade adquirida. A imunidade inata (natural ou nativa) consiste de mecanismos que existem antes da infecção e que são capazes de gerar respostas rápidas aos microrganismos, reagindo essencialmente do mesmo modo a qualquer tipo de infecção.

Em contraste com a imunidade inata, os mecanismos de defesa adquirida (ou específica) são estimulados pela exposição a agentes infecciosos específicos e aumentam grandemente a capacidade defensiva a cada exposição sucessiva a um microorganismo em particular. Os componentes da imunidade adquirida são os linfócitos e seus produtos. 

Existem dois tipos de respostas imunes adquiridas, designadas imunidade humoral e imunidade celular, que são mediadas por diferentes componentes do sistema imune. A imunidade humoral é mediada por anticorpos – produzidos por linfócitos ou células B, sendo o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas.

A imunidade celular é mediada por linfócitos ou células T e promove defesa contra microrganismos intracelulares – que ficam inacessíveis aos anticorpos circulantes, destruindo-os ou provocando a lise das células infectadas. 

Os linfócitos T são divididos em subpopulações funcionalmente distintas que reconhecem e respondem apenas a antígenos peptídicos associados à superfície da célula – os linfócitos T auxiliares (CD4+) e os linfócitos T citotóxicos (CTLs ou citolíticos – CD8+). 

As células T auxiliares, em resposta à estimulação antigênica, secretam proteínas chamadas citocinas, cuja função é a de estimular a proliferação e a diferenciação das células T e de outros tipos celulares, incluindo células B e macrófagos.

Os CTLs lisam as células que produzem antígenos estranhos, como é o caso de certas células tumorais e de células infectadas por vírus e outros microrganismos intracelulares. O centro dessas funções é a especificidade restrita dos linfócitos T para os antígenos que são exibidos pelas células infectadas do hospedeiro. 

A tarefa de exibir os antígenos dos microrganismos ligados às células para o reconhecimento pelos linfócitos T é executada por proteínas especializadas, que são codificadas por um sistema altamente poligênico e polimórfico designado complexo principal de histocompatibilidade (MHC – do inglês Major Histocompatibility Complex).

De fato, pelo menos seis loci gênicos polimórficos separados e organizados em “cluster” ou blocos foram definidos em uma única área do genoma do cromossomo 6, cujos produtos são reconhecidos por aloanticorpos. O MHC é uma das regiões mais extensivamente caracterizadas do genoma humano e tem sido inteiramente clonado em cosmídeos YACs ou PACs. 

As moléculas do MHC humanas são chamadas antígenos leucocitários humanos (HLA – do inglês Human Leucocyte Antigens), pelo fato desses antígenos serem expressos nos leucócitos humanos. Genes incluídos na nomenclatura HLA são equivalentes a moléculas H-2 dos camundongos e estão envolvidos na apresentação do antígeno aos linfócitos T e células Natural Killer (NK). São herdados em blocos ou séries chamados haplótipos e expressos codominantemente em cada indivíduo.Influenciam na rejeição a transplantes clínicos, suscetibilidade a doenças infecciosas e predisposição a um amplo espectro de doenças crônicas não infecciosas.

A partir de estudos puramente sorológicos empreendidos em famílias para construir um mapa do locus do HLA, foram definidos os três primeiros genes, designados HLA-A, HLA-Be HLA-C – todos determinantes da rejeição a enxertos de um indivíduo para outro e agrupados como genes MHC de Classe I. As proteínas do MHC de Classe I são expressas em todas as células nucleadas, em graus diferentes (e.g. leucócitos expressam proteínas MHC de Classe I em maior número, enquanto células neurais, em menor).

Posteriormente, o uso de anticorpos para estudar as diferenças aloantigênicas entre doadores e receptores foi complementado pela reação mista de leucócitos (RML) – um teste para o reconhecimento de células T em células alogênicas.

Foram identificados, pelas respostas dos linfócitos na RML, os genes HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ, agrupados como genes MHC de Classe II. As proteínas MHC de Classe II expressam-se constitutivamente em linfócitos B, células dendríticas e células epiteliais do timo, podendo ser induzidas em macrófagos e linfócitos T humanos. As moléculas do MHC são componentes estruturais dos ligantes que a maioria das células T reconhece. Os receptores de antígenos das células T são específicos para os complexos dos antígenos peptídicos estranhos e para as moléculas do próprio MHC e são incapazes de reconhecer antígenos diretamente, podendo apenas fazê-lo na forma de pequenos segmentos de peptídeos ligados a moléculas do MHC.
No entanto, o sistema imune normalmente não age nocivamente contra as substâncias antigênicas próprias – propriedade denominada tolerância ou autotolerância. Essa autotolerância se manifesta na deleção clonal de células T autorreativas no timo, durante o período perinatal e na supressão funcional de células T e B autorreativas, em estágios mais tardios do desenvolvimento.

A perda ou falha da autotolerância pode resultar de seleção ou regulação anormal dos linfócitos autorreativos e por anormalidades no modo pelo qual os antígenos impróprios são apresentados ao sistema imune. Essa falha, caracterizada por expansão clonal de linfócitos autorreativos e produção de autoanticorpos contra antígenos autólogos de tecidos corporais normais, conduz a doenças autoimunes. A autoimunidade pode resultar de anormalidades primárias das células T, das células B ou de ambas. 

Estudos genéticos têm indicado que genes dentro do MHC contribuem para um grande número de desordens imunorrelacionadas, e.g. diabetes mellitus tipo I (DM), artrite reumatoide (AR), espondilite anquilosante (EA), esclerose múltipla (EM), lúpus eritematoso sistêmico (LES), imunodeficiência comum variável (IDCV), deficiência de imunoglobulina A (DIgA), hemocromatose, hiperplasia adrenal congênita (HAC) e sialidose. Fortes associações têm sido achadas entre muitas doenças e alelos de genes da região MHC de classe II. Outros alelos que conferem susceptibilidade a doenças podem também se situar nas regiões de classes I e III. Por exemplo, na década de 1970 vários estudos reportaram associação entre alguns alelos de genes MHC de classe I com doença celíaca, psoríase,esclerose múltipla e espondilite anquilosante. Estudos recentes têm localizado o locus para susceptibilidade a DIgA e IDCV na região de classe III. 

Por outro lado, o ganho ou indução de autotolerância a neo-antígenos gerados durante o processo de carcinogênese pode favorecer a não eliminação de tumores e sua progressão.
Enquanto há fortes evidências de que a defesa específica opera nos estágios iniciais de tumorigênese, tumores já estabilizados induzem primariamente tolerância imunológica. Devido a mudanças genéticas e epigenéticas associadas ao câncer,muitos neoantígenos são constantemente gerados em tumores malignos ao longo de seu desenvolvimento e progressão. Diante desse fato, espera-se que o sistema imune responda a esses novos antígenos, destruindo as células transformadas que os apresentam. Assim, seriam impedidas a proliferação, a invasão de tecidos e a metástase dessas células. No entanto, admite-se que os tumores malignos são capazes de evadir ou superar os mecanismos de defesa do hospedeiro. 

O processo de evasão, também chamado escape tumoral, pode resultar de diversos mecanismos, muitos deles associados ao MHC. Perda de alelos, regulação negativa ou sub-regulação da expressão do MHC de Classe I podem ocorrer nas células tumorais, de modo que não possam ser reconhecidas pelos CTLs. Os tumores também podem perder a expressão dos antígenos que provocam respostas imunes ou deixar de induzir CTLs porque não expressam coestimuladores nem moléculas MHC de Classe II. A tolerância imunológica também poderá ocorrer porque os antígenos do tumor são antígenos próprios encontrados pelo sistema imune em desenvolvimento ou porque as células tumorais apresentam seus antígenos em uma forma tolerogênica aos linfócitos maduros.

Referência: Monografias SBG -
A diversidade genética do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e sua relação com a susceptibilidade para doenças autoimunes e câncer
Ana Luisa Miranda-Vilela


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