quinta-feira, 28 de janeiro de 2016

Medicamentos em crianças

A prescrição pediátrica deve ser minuciosa, levando em conta aspectos específicos desta população, tipos de formas farmacêuticas e formulações comercialmente disponíveis, dose e indicação clínica com provas de segurança e eficácia.

É tarefa difícil de ser cumprida considerando as insuficientes provas que apoiam o uso de medicamentos em crianças. Ainda nos dias de hoje isso mostra os riscos a que esta população está submetido. A aprovação de medicamentos para uso em crianças por órgãos reguladores está mais influída por considerações comerciais do que clínicas. Isso resulta em uso de medicamentos não licenciados e prescrição de uso não autorizados (off label). Em geral, pediatras, médicos gerais e outros provêm tratamento com base em sua experiência e julgamento, decidindo sobre indicações, doses e formulações.

Na prática clínica, a prescrição racional de medicamentos deve considerar o emprego de dose capaz de gerar efeito farmacológico (eficácia) com mínimos efeitos tóxicos (segurança). Assim, surge a necessidade de se considerarem características fisiológicas da criança, de acordo com seu período de desenvolvimento, e parâmetros farmacocinéticos do fármaco.

As características fisiológicas têm variedade, principalmente na primeira década de vida, acarretando mudanças na função de cada órgão. Durante as fases, as crianças estão em contínuo desenvolvimento, quando diferenças e processos de maturação não são matematicamente graduais ou previsíveis.


A simples extrapolação de doses para crianças com base apenas em peso corporal, área de superfície corporal ou idade pode trazer consequências drásticas.

Assim, eficácia e segurança da farmacoterapia nesta fase inicial da vida requerem compreensão completa do desenvolvimento biológico humano e da ontogênese dos processos farmacocinéticos.

O espectro dessa variedade fisiológica se estende desde crianças que nasceram com menos de 36 semanas, que têm imaturidade anatômica e funcional dos órgãos envolvidos nos processos farmacocinéticos, até as que têm mais de oito anos de idade e os adolescentes, em que composição e função dos órgãos aproximam-se dos adultos jovens.

Aspectos farmacocinéticos em crianças

Absorção

Existe mudança no pH gástrico de modo que pode haver alteração na biodisponibilidade dos medicamentos. Logo depois do nascimento, o recém-nascido apresenta relativa acloridria; o pH do estômago, praticamente neutro depois do parto, decresce para 3 em 48 horas e nas 24 horas seguintes volta a ser neutro,permanecendo assim nos dez dias subsequentes. A partir de então, há um decréscimo lento e gradual até alcançar valores do adulto por volta dos 2 anos de idade.

Estas mudanças de pH não são observadas em prematuros. Eles parecem ter pouco ou nenhum ácido livre durante os primeiros 14 dias de vida. O pH intraluminal pode afetar diretamente o equilíbrio e o grau de ionização de um fármaco administrado oralmente, influindo na sua absorção. De acordo com a idade da criança, quanto maior o pH gástrico, maior o grau de ionização do medicamento, e menor a biodisponibilidade. A repercussão clínica é a de que o medicamento administrado por via oral em crianças tem a sua concentração diminuída e pode ser necessário um aumento da dose para manter a atividade terapêutica.

Esvaziamento gástrico e motilidade intestinal também apresentam alterações na fase inicial da vida. O esvaziamento gástrico pode aumentar cerca de 6 a 8 horas no primeiro ou segundo dia de vida. Fármacos absorvidos primariamente no estômago podem ter maior absorção inicialmente, diferentemente dos absorvidos no intestino delgado, que podem ter absorção retardada. O tempo de esvaziamento gástrico se aproxima dos valores dos adultos a partir dos primeiros 6-8 meses de vida. Em razão do aumento do tempo de esvaziamento gástrico, a concentração dos fármacos administrados até os 8 meses pode diminuir.

Deve-se, portanto, observar se a ação farmacológica do medicamento está sendo satisfatória.

Em recém-nascidos, o peristaltismo é irregular e lento, ocorrendo aumento do tempo de absorção. Logo, doses usuais podem tornar-se tóxicas. Ao contrário, na vigência de diarreia, o peristaltismo aumentado tende a diminuir o grau de absorção. Depois do nascimento, os alimentos estimulam a motilidade gastrintestinal que amadurece durante a primeira infância. A imaturidade da mucosa intestinal aumenta a permeabilidade, interferindo na absorção intestinal de fármacos e nas funções biliar e pancreática. Deficiência de sais biliares e de enzimas pancreáticas reduz a absorção de medicamentos que necessitam de solubilidade ou hidrólise intraluminal para serem absorvidos. O desenvolvimento dessas funções se dá rapidamente no período pós- natal.

A absorção de fármacos administrados por via intramuscular é afetada pelo reduzido fluxo sanguíneo no músculo esquelético e pelas contrações musculares ineficientes, sobretudo em recém-nascidos. Levando-se em consideração que a absorção é o processo do fármaco até a corrente sanguínea e que o fluxo sanguíneo está diminuído no músculo esquelético, o fármaco leva mais tempo para começar a exercer ação farmacológica devendo esta via ser utilizada quando não houver outra opção terapêutica.

A absorção cutânea de fármacos administrados topicamente aumenta na presença de estrato córneo menos espesso, especialmente em bebês prematuros, quando há maior perfusão cutânea, epiderme mais hidratada e maior relação entre superfície corporal total e peso corpóreo. Quando o medicamento é administrado por via cutânea não se tem ideia da dose que foi administrada. Por causa de o estrato córneo ser mais fino e a pele mais hidratada que a do adulto, a penetração do fármaco é maior podendo haver ação sistêmica e desta forma a ocorrer toxicidade. Caso haja a administração simultânea de medicamentos por via oral e tópica pode resultar em um sinergismo de efeito adverso e consequente intoxicação. Preferentemente devem ser utilizadas na pele formas farmacêuticas mais oclusivas como o gel no lugar de formas mais lipossolúveis como o creme e a emulsão pretendendo-se menor penetração do medicamento.

A absorção retal não e tão acentuada. Há maior número de contrações pulsáteis de elevada amplitude no reto dos bebes, podendo haver expulsão de fórmulas sólidas de fármacos, diminuindo efetivamente a absorção. Além disso, o pH local é mais alcalino na maioria das crianças. A absorção dos medicamentos via retal é irregular e consequentemente não há como mensurar a ação farmacológica bem como o efeito adverso.

Distribuição

A distribuição de fármacos em espaços fisiológicos é dependente de idade e composição corpórea. A observação clínica em função da composição corpórea pela faixa etária e importante na administração dos fármacos. No recém-nascido, a quantidade total de água está em torno de 78% do peso corporal, a água extracelular e de 45%, e a intracelular corresponde a 34%. Na criança, esses valores são, respectivamente, 60%, 27% e 35%. No adulto, os mesmos parâmetros correspondem a 58%, 17% e 40%, respectivamente.

Em razão da maior concentração de água no recém-nascido que vai diminuindo até chegar a fase adulta, deve-se administrar fármacos mais lipossolúveis do que hidrossolúveis. Caso administre-se fármacos hidrossolúveis o efeito farmacológico pode ser mascarado e havendo a administração de dose adicional, o medicamento que se dissolveu na água vai sendo liberado paulatinamente no sangue podendo causar toxicidade. Isso poderia ser resumido da seguinte forma: diminuição da efetividade, pois o fármaco ficou no espaço corpóreo aquoso e a administração de dose aditiva causando toxicidade. Como muitos fármacos se distribuem através do espaço extracelular, o volume deste compartimento pode ser importante para determinar a concentração do fármaco no seu sitio ativo, sendo mais significante para compostos hidrossolúveis do que para os lipossolúveis.

No recém-nascido a termo, a porcentagem de proteína total em relação a massa corpórea total é de 11%, aos quatro meses aumenta para 11,5% e com um ano de idade fica em torno de 15%. O teor reduzido de proteínas totais do plasma, especialmente de albumina, promove aumento das frações livres de fármacos. Durante o período neonatal, a presença da albumina fetal (com reduzida afinidade de ligação para ácidos fracos) e o aumento de bilirrubina e ácidos graxos livres endógenos são capazes de deslocar um fármaco do sitio de ligação na albumina, elevando as frações livres de fármacos, o que aumenta o efeito e acelera a eliminação.

Prematuros, recém-nascidos a termo, lactentes de 4 meses e crianças com um ano de idade tem proporções distintas de gordura: respectivamente cerca de 1%, 14%, 27% e 24,5% do peso corporal. Essa variedade pode comprometer diretamente a distribuição de medicamentos lipossolúveis.

A barreira hematoencefálica no recém-nascido é incompleta e permite, consequentemente, a penetração de fármacos no sistema nervoso central. Haverá maior permeabilidade para fármacos mais lipossolúveis. Além da maior permeabilidade da barreira hematoencefálica em recém-nascidos, há preocupação com a maior susceptibilidade dessa faixa etária a fármacos que atuam no sistema nervoso central, entre eles os analgésicos.

Biotransformação

A biotransformação é o processo farmacocinético que favorece a excreção renal de fármacos, pois transforma substâncias apolares em substâncias polares ou ionizadas. Esta biotransformação pode ocorrer em duas fases: fase 1 pelas enzimas do citocromo P450 (CYP), em que ocorrem reações de óxido-redução, hidrólise modificando a molécula do fármaco e fase 2, de conjugação quando moléculas são acrescentadas ao fármaco. Não necessariamente todo medicamento precisa ser biotransformado nas duas fases. O metabolismo hepático tem alterações de acordo com a idade da criança. Importante é a observação da farmacocinética de acordo com a faixa etária para saber se a criança já está com o sistema formado para excreção do medicamento. O prescritor deve consultar a farmacocinética do medicamento da criança e verificar se as isoenzimas envolvidas estão formadas e a faixa etária necessária para a administração do mesmo para que não ocorra a toxicidade. As isoformas enzimáticas envolvidas na biotransformação de fármacos (fases I e II) apresentam mudanças específicas.

Logo, o metabolismo hepático de xenobióticos é especialmente reduzido durante o primeiro mês de vida (a concentração de hepatócitos em neonatos corresponde a menos de 20% da dos adultos). Como consequência, a imaturidade hepática traduz-se por toxicidade marcante de alguns fármacos em recém-nascidos prematuros ou de baixo peso, como, por exemplo, a síndrome cinzenta associada ao uso de cloranfenicol. Com a maturação das enzimas, o fluxo sanguíneo hepático, os sistemas de transporte hepático e a capacidade funcional do fígado são fatores importantes para a determinação da posologia.

A atividade enzimática do fígado e importante para muitos fármacos de uso oral, cuja biodisponibilidade depende do metabolismo de primeira passagem.

Ha constatação de baixos graus de atividade enzimática (CYP3A4) observada em crianças até três meses de idade. Quanto às enzimas da fase II, a expressão da beta-glicoronidase aumenta até três anos de idade.

Além das isoformas enzimáticas de CYP, também são de grande relevância as enzimas carboxilestearases (HCE). As carboxilestearases são expressas em proporções diferentes nas faixas etárias. As crianças apresentam uma expressão quatro vezes menor do que os adultos e os fetos 10 vezes menores do que os adultos. A expressão da HCE aumenta com a idade e esta grande variedade entre os diferentes grupos etários tem uma grande importância farmacológica e implicações toxicológicas, principalmente em relação a alterações farmacocinéticas. 

No recém-nascido, a secreção biliar, indispensável para eliminação de compostos endógenos e xenobióticos, é incompleta.

Excreção

A excreção dos medicamentos também deve levar em consideração o desenvolvimento da criança. Ao nascimento, os mecanismos de depuração renal estão comprometidos. A maturação da função renal começa durante a organogênese fetal e se completa no inicio da infância. A nefrogênese ocorre a partir de nove semanas de gravidez e se completa na 36 ª semana de gravidez, seguida de mudanças pós- natais no fluxo sanguíneo renal e intrarrenal. Em prematuros, a nefrogênese incompleta compromete as funções tubulares e glomerulares dos rins. Depois do nascimento, a função renal alcança o padrão observado em adultos no primeiro ano de vida.

Nas duas primeiras semanas de vida, aumenta o índice de filtração glomerular pelo maior fluxo sanguíneo renal. A excreção nestas duas primeiras semanas é mais rápida. Em prematuros, o índice de filtração glomerular é menor nas duas semanas pós-parto, em comparação a crianças a termo, assim permanecendo até a quinta semana de vida. Isso e importante para se estimar a capacidade de eliminação renal em prematuros. Em prematuros, devido a incapacidade de excretar os medicamentos nestas duas semanas de vida, pode haver a necessidade de redução de dose de acordo com a depuração de creatinina.

A reabsorção tubular e os processos ativos de secreção e reabsorção tubular podem ser comprometidos por túbulos com tamanho e função limitados, principalmente em prematuros. A maturação desta função leva aproximadamente um ano, e o desenvolvimento completo se dá em torno de três anos de idade. A excreção de sódio em neonatos prematuros parece ser inversa a idade de gravidez, possivelmente pela imaturidade tubular. Como a função tubular só esta completa aos 3 anos de idade, deve-se dar preferência para medicamentos que não tenham excreção renal até esta idade. Caso não seja possível, realizar monitoria de teores séricos dos eletrólitos e dos medicamentos para diminuir o risco de toxicidade.

Os rins dos recém-nascidos apresentam capacidade reduzida de excretar ácidos orgânicos fracos como penicilinas, sulfonamidas e cefalosporinas. Valores baixos do pH da urina, em relação aos do adulto, podem aumentar a reabsorção de ácidos orgânicos e portanto diminuir sua excreção final. A concentração sérica destes medicamentos pode aumentar causando assim toxicidade.

Aspectos farmacodinâmicos em crianças

As diferenças farmacodinâmicas entre pacientes pediátricos e adultos ainda não foram exploradas de modo detalhado. Crianças, em fraco desenvolvimento e crescimento, acabam sendo mais susceptíveis a certos medicamentos. Pode-se citar o efeito danoso das tetraciclinas na formação dentária e das fluoroquinolonas na cartilagem de crescimento.

Fonte: Formulário Terapêutico Nacional 2010 e Rename 2010

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