segunda-feira, 3 de abril de 2017

LDL cai vertiginosamente com o inclisiran, novo medicamento anti-PCSK9

O tratamento com inclisiran, que suprime a síntese hepática da pró-proteína convertase subtilisina-quexina tipo 9 (PCSK9), pode reduzir drasticamente os níveis da fração LDL do colesterol e pode ser administrado em forma injetável a cada seis meses, sugere um novo estudo randomizado de fase 2.

Um esquema posológico assim diferenciaria este potencial medicamento para a dislipidemia dos anticorpos monoclonais inibidores da PCSK9 com os quais os médicos estão mais familiarizados, o alirocumabe e o evolocumabe, administrados em forma injetável com intervalo de algumas semanas.

O estudo ORION-1 foi apresentado nas American College of Cardiology (ACC) 2017 Scientific Sessions pelo Dr. Kausik K Ray (Imperial College London, Reino Unido), que também é o primeiro autor da publicação quase simultânea do estudo no periódico New England Journal of Medicine.

Uma análise intermediária do estudo apresentada no ano passado e coberta pelo Medscape na época, também observou que as injeções de inclisiran foram associadas a reduções duradouras tanto da PCSK9 como do LDL.

O ORION-1 é um estudo duplo-cego, controlado com placebo, sobre a administração de inclisiran por via subcutânea em adultos com níveis elevados de LDL e alto risco de doença coronariana. Os níveis de LDL deviam ser superiores a 70 mg/dL ou 100 mg/dL para aqueles com ou sem história de doença cardíaca aterosclerótica, respectivamente.

Os participantes foram distribuídos aleatoriamente para um de oito grupos: uma dose de placebo ou de 200 mg, 300 mg ou 500 mg de inclisiran no 1º dia; ou duas doses de placebo ou de 100 mg, 200 mg ou 300 mg de inclisiran no 1º dia e no 90º dia.

No total, 497 doentes receberam placebo ou inclisiran e foram incluídos na análise de eficácia e segurança. A maioria dos participantes (73%) estava usando estatinas, e 31% usavam ezetimiba no início do estudo.

Além disso, para o desfecho primário de redução percentual do valor inicial do LDL no 180º dia, a mudança nos níveis da PCSK9 também foi avaliada.

Pesquisadores fizeram as avaliações de término do estudo no 210º dia para alguns pacientes. Para os pacientes cujos níveis de LDL não voltaram para menos de 20% do nível inicial, os pesquisadores fizeram avaliações no 210º dia e nas visitas de acompanhamento a cada 30 dias até o 360º dia, ou até que os níveis de LDL voltassem para menos de 20% do nível inicial.

Dr. Ray apresentou os resultados obtidos até o 270º dia.

Em termos do desfecho primário, a redução média do valor inicial do LDL no 180º dia foi de 27,9% a 41,9%, após uma dose única de inclisiran, em comparação a um aumento de 2,1% para o placebo (P < 0,001).

Após duas doses de inclisiran, os níveis de LDL caíram de 34,2% ao iniciar o estudo para 44,1% no 90º dia e de 41,1% para 54,6% no 120º dia. Os pesquisadores descobriram que as reduções médias dos níveis de LDL no 180º dia foram de 35,5% a 52,6% para os pacientes que receberam duas doses de inclisiran.

Os níveis da PCSK9 diminuíram, em média, de 59,6% a 68,7% desde o início do estudo ao longo do intervalo posológico (de 100 mg a 500 mg) 14 dias após a administração do inclisiran, enquanto os níveis da PCSK9 aumentaram 3,8% com o placebo. Ao 30º dia os níveis da PCSK9 diminuíram ainda mais com o inclisiran, de 66,2% para 74,0% abaixo do valor inicial.

A dose ótima de inclisiran foi determinada como sendo de duas vezes 300 mg.

"Com duas doses iniciais do medicamento há uma queda ainda maior da PCSK9 (em comparação com somente uma dose), e isso se mantém até hoje, em 270 dias ou nove meses", observou Dr. Ray.

O pesquisador informou que a média do tempo de redução do LDL com uma dose foi de 41,9% em nove meses, com mais 10% de melhora com duas doses.

"Se você olhar para o 270º dia a redução percentual é muito semelhante ao que você observa no 90º dia, sugerindo que possa haver um momento ideal para a próxima dose, e que talvez a seguir um intervalo de administração de seis meses seja possível", disse ele. "Devemos ressaltar que se você observar um período de nove meses, o tempo médio de redução dos níveis de LDL é de 50%.

"Todos os pacientes responderam. A dose ótima de 300 mg administrados duas vezes no esquema inicial parece possibilitar um intervalo posológico subsequente de seis meses. Aparentemente todos os pacientes responderam, e aos seis meses a média da redução dos níveis de LDL foi de 52,6%, com o máximo de resposta de quase 81%", explicou Dr. Ray.

"O ORION-1 é um estudo de fase 2 muito promissor", disse ao Medscape a Dra. Margo Minissian (Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, CA).

"É fantástico que eles não tenham visto os anticorpos, como observado em grandes estudos anteriores, e estejam indo adiante. Acredito que a questão da adesão seja um ponto maravilhoso para averiguar se intervalos posológicos de seis meses podem fazer diferença para os pacientes."

Também falando com o Medscape, o Dr. Ray disse que o inclisiran provavelmente seja a melhor maneira de diminuir a PCSK9 porque é mais fácil para o paciente. Você elimina a variabilidade. Você retira a adesão do paciente da equação".

O ORION-1 é patrocinado pela the Medicines Company. Dr. Ray informa receber honorários da empresa the Medicines Company e subsídios das empresas Sanofi e Regeneron. As declarações de conflito de interesse dos coautores estão registradas no artigo.

Com informações de Medscape

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